En Italia un niño cada 4.700 sufre la fibrosis cística: expediente sobre el portal del hospital “Bambino Gesù”

La fibrosis cística, la más difusa entre las enfermedades genéticas, en Italia afecta un niño de cada 4.700 y está causada por un gen alterado que comporta anomalías en el transporte de sales y agua a las células. Interesando varios órganos y alterando sus funciones, (problemas respiratorios, inflamaciones crónicas de los pulmones, daños al intestino y el hígado, malnutrición e infertilidad) la fibrosis cística puede ser invalidante para el crecimiento y la vida futura de los pequeños. Para poner a disposición los conocimientos en esta especifica área, aclarando dudas y proveyendo indicaciones útiles sobre las mejores prácticas para la prevención, el diagnóstico y la cura de la enfermedad, el hospital Pediátrico Bambino Gesù publica sobre el Portal Sanitario Pediátrico (www.ospedalebambinogesu.it) el “expediente Fibrosis Cística”, capaz de contestar no sólo a las preguntas de los padres sino también de los profesionales del campo sanitario. El hospital Pediátrico Bambino Gesù también representa un punto de referencia a nivel internacional para el tratamiento de los casos de Fibrosis Císticos complejos y para las patologías correlativas y es Centro de Referencia italiana para el trasplante pulmonar en pacientes pediátricos con fibrosis cística.

Fuente:AgenziaFides

AL ACECHO DE UN GEN LETAL VI: ¿Quién debe ser examinado?

Aunque diez millones de estadounidenses llevan una copia anormal del gen de la fibrosis quística (FQ), difícilmente alguno de ellos lo sepa o se dé cuenta de que se arriesga a tener niños con la enfermedad. Y hasta hace muy poco, no ha sido práctico realizar un examen genético masivo de la población.

En 1990, cuando el análisis que estaba disponible identificaba sólo entre el 70 y el 75 por ciento de los portadores, un grupo del NIH decidió que un examen genético masivo debería esperar hasta que la prueba pueda detectar al menos entre el 90 y el 95 por ciento de portadores.

Esa meta ahora es una realidad. Resulta que teniendo en cuenta, en el examen, los orígenes étnicos e inclusive las mutaciones apropiadas, uno puede aumentar mucho su habilidad para detectar portadores, especialmente dado que se han descubierto mutaciones nuevas y moderadamente prevalentes.

Sin embargo, todavía quedan muchas preguntas: ¿Quién debe ser examinado? ¿Todos deben ser examinados, inclusive los afroamericanos (cuya incidencia de FQ es sólo un décimo de la de las personas de raza blanca) y los asiáticos (quienes casi nunca tienen la enfermedad)? ¿O el examen de la FQ debe estar limitado a los blancos, como propuso la comisión de ética del Presidente en 1983? ¿A qué edad deben ser examinadas las personas?

En la primavera de 1997, un grupo nacional de científicos recomendó que se ofreciera a toda pareja que estuviera esperando familia y a aquellas que planearan tener hijos, la opción de ser examinados para detectar la existencia de mutaciones genéticas que causan FQ. Más importante aún, se debería incluir a las personas con historia familiar de la enfermedad y a sus cónyuges. Además, el grupo recomendó que el costo de estos análisis fuera cubierto por el seguro.

Mientras tanto, hay una tendencia creciente a tener listas las leyes, para impedirle a las aseguradoras de salud que le nieguen la cobertura a las personas, o para evitar que los empleadores se nieguen a darle trabajo a las personas, sobre la base de los resultados del análisis. La discriminación de este tipo crecerá a menos que las nuevas leyes aseguren que esa información genética sea confidencial, advierte Paul Billings, un especialista en ética médica, en el Centro Médico Presbiteriano Pacífico, en San Francisco.

Muchos estados están un paso adelante del gobierno federal en decretar tales leyes. Cuarenta y un estados han aprobado una legislación que les prohíbe a las aseguradoras de salud ciertos actos de discriminación, basados en los resultados de análisis genéticos, y treinta y un estados han aprobado las leyes para proteger a las personas contra la discriminación de los empleadores. Un torrente de proyectos de ley nuevos, acerca de estos asuntos, es probable que pronto surja en el Congreso. A pesar de que el análisis de portadores de FQ en las escuelas podría tener algunas ventajas, ya que los estudiantes son una audiencia receptiva, en su mayor parte durante la etapa previa al embarazo, los genetistas temen que una confusión acerca de los resultados de los exámenes pueda llevar al estigma. Recuerdan lo que ocurrió a principios de los años 70, cuando la nación se embarcó en un energético programa de examen genético para la anemia de células falciformes, que afecta a 1 de cada 400 afroamericanos.

En aquel momento, muchas de las personas que se enteraron que eran portadoras del defecto de las células falciformes, pensaron erróneamente que tenían la enfermedad (lo que requiere heredar dos copias del gen defectuoso) y que podían morir por su causa. A algunos se les negaron trabajos o coberturas médicas. Y dado que ningún análisis prenatal estaba disponible entonces —hoy existen—, a algunas parejas de portadores se les dijo que la única manera de prevenir la enfermedad era el evitar tener hijos, consejo que llevó a acusaciones de racismo. Cuando los programas de exámenes genéticos no son presentados o explicados en forma apropiada y no incluyen asesoramiento individual, se corre el riesgo de que sean contraproducentes.

El momento más razonable para realizar el examen de la FQ, bien podría ser cuando una pareja obtiene la licencia de casamiento, sugiere Francis Collins. El análisis en esta etapa reduciría la probabilidad de que los resultados de un examen influyan en la elección de la pareja para casarse. Pero se perdería al gran número de parejas solteras que tienen niños. Por otro lado, sería un error esperar hasta la primera visita prenatal al obstetra, porque eso limita las opciones de la pareja. "La mayoría de las parejas apreciarían tener esta información antes de la concepción", dice Collins.

Todos están de acuerdo en que el examen para las enfermedades genéticas debiera ser voluntario y confidencial, y en que los asesores no debieran imponer sus propios valores. Lo que los asesores pueden hacer, es explicar las opciones. "No existe todavía una cura para la FQ en esta etapa de la investigación", señala Lap-Chee Tsui. "Así, si es posible evitar la enfermedad, se le debiera dar a uno la oportunidad de intentarlo".

— Maya Pines

AL ACECHO DE UN GEN LETAL V: Buscando nuevos tratamientos

Una manera de lograr nuevos tratamientos es encontrar un atomizador en aerosol que pueda utilizarse para llevar los medicamentos—o la proteína CFTR normal o una droga que compense a la proteína defectuosa—derecho a los pulmones del paciente, donde se necesitan más.

Dos equipos de investigadores lograron corregir el defecto de la FQ en una placa de cultivo, insertando genes normales en células de pacientes con FQ. Pero tratar a los pacientes resultó ser más difícil.

Aún existen muchos obstáculos técnicos antes de que el gen normal o su proteína se puedan usar como tratamientos eficaces para la FQ. Los adelantos recientes en la producción de drogas incluyen el desarrollo de una droga que afina el moco, llamada "Pulmozime", y el descubrimiento de que dosis altas de ibuprofeno reducen la tasa de inflamación del pulmón en personas con FQ. Actualmente, otras drogas que se están ensayando podrían ayudar a liberar las rutas aéreas de la mucosidad o a prevenir su formación.

"Pienso que todavía está abierta la pregunta sobre si el enfoque de la terapia con drogas o si el enfoque de la terapia génica—o alguna combinación de las dos—es la mejor manera de progresar en esta enfermedad", dice Collins. La respuesta puede llegar de varios de los modelos animales de FQ que están siendo desarrollados por muchos grupos de investigadores, que están utilizando animales para tratar de encontrar una cura para la enfermedad.

— Maya Pines

AL ACECHO DE UN GEN LETAL IV: Descubriendo el gen de la fibrosis quística

En junio de 1989, cuando Collins y Tsui estaban dando vueltas alrededor de una máquina de fax, en una habitación en los dormitorios de estudiantes de primer año de la Universidad de Yale, donde ellos estaban asistiendo a una conferencia científica, recibieron las noticias que estaban esperando: el laboratorio de Tsui había encontrado una pequeña mutación en un fragmento particular de ADN que apareció en el 70 por ciento de los cromosomas de pacientes con FQ, pero que no se encontraba en los cromosomas normales.

Collins y Tsui se dieron cuenta inmediatamente que habían encontrado el gen de la FQ. Pero tuvieron que ser muy discretos porque, como Collins recuerda, "en la habitación contigua estaba uno de nuestros mayores competidores. Las paredes del dormitorio eran bastante delgadas, así que tuvimos que hablar en voz baja, sin gritar ni chillar".

Sus informes se publicaron en el número del 8 de septiembre de 1989 de la revista Science, recibiendo una gran aclamación. "Hasta ese momento, la fibrosis quística no podía ser estudiada en animales", indicó Daniel E. Koshland, el editor de la revista. El descubrimiento del gen haría esto posible, "acercando así el día de la terapia y de la cura". Tener el gen en la mano también haría posible diagnosticar la FQ en fetos, aún en las familias que no tengan miembros afectados. Además, le permitiría a las parejas ser examinadas antes de comenzar a tener niños, para saber si son portadoras de la FQ.

Cuando los investigadores examinaron el nuevo gen, encontraron que estaba compuesto de 27 segmentos de ADN, que codifican para partes de una proteína. En la mayoría de los pacientes, el error que causaba la FQ era diminuto: faltaban tres de los 250.000 pares de bases. Esta supresión llevaba a la pérdida de apenas un aminoácido de los 1.480 presentes en la proteína, para la cual el gen codificaba las instrucciones. Sin embargo, este leve cambio era suficiente para interrumpir radicalmente la función de los pulmones, de las glándulas sudoríparas y del páncreas de los pacientes.

Se ha aprendido mucho desde entonces acerca de la función de la proteína del gen, llamada CFTR (por sus siglas en inglés: regulador de conductancia transmembrana de la FQ). Parece trabajar como una bomba de dos sentidos, conduciendo los compuestos vitales hacia adentro y hacia fuera de una célula. Cuando funciona normalmente, la proteína ayuda a regular la transferencia de sodio a través de las membranas celulares y sirve como canal de cloruros. Pero en la FQ, este proceso falla, y el canal de cloruros permanece cerrado. El sodio, que no se mueve libremente, aumenta en los pulmones e incapacita a un antibiótico natural que de otro modo protegería contra una gran variedad de infecciones pulmonares. Entonces, las bacterias prosperan en el moco grueso y pegajoso.

— Maya Pines

AL ACECHO DE UN GEN LETAL III: "Saltando" hacia el gen

"Caminar" hacia el gen de la FQ resultó demasiado lento. Para los genetistas, caminar por un cromosoma significa usar fragmentos de ADN, que en algunas partes se superponen, para moverse hacia el gen de interés, de un paso por vez, verificando cada fragmento para ver si se lo ha heredado con la enfermedad. Es una tarea ardua. El camino está sembrado de obstáculos—secuencias repetitivas de ADN u otras porciones difíciles de cruzar—.

Tsui estima que caminar por la porción que existe entre esos dos marcadores, le llevaría unos 18 años a un laboratorio promedio.

Necesitaban un atajo. Era un momento para la imaginación y el ingenio—así como de competencia feroz-. Todos los pensamientos sobre una colaboración adicional desaparecían por la noche, cuando los siete grupos de investigación competían por ser el primero en encontrar el gen de la FQ.

La estrategia de Tsui fue bombardear al cromosoma 7 con un gran número de marcadores adicionales, que él creó cortando en pedazos y analizando miles de fragmentos de ADN normal, obtenidos de "librerías" del cromosoma 7. Razonó que si empleaba suficientes marcadores, uno de ellos tendría que estar bastante cerca del gen de la FQ. Eventualmente, dio con uno que estaba cerca. Pero todavía necesitaba ir desde este marcador hasta el gen.

Entonces, Tsui contactó a Francis Collins de la Universidad de Michigan, que había ideado una técnica imaginativa para "saltar" por los cromosomas.

A pesar de que esta técnica no es necesaria, ahora que se ha secuenciado completamente el genoma humano, saltar es entre cinco y diez veces más rápido que caminar por los cromosomas. Les permite a los investigadores cubrir entre 100.000 y 200.000 bases de ADN a la vez, simplemente saltando sobre áreas que de otro modo serían difíciles de cruzar. La técnica implica cortar un segmento largo de ADN en estudio, marcarlo en un extremo y permitirle enrollarse formando un círculo. Esto lleva al extremo marcado cerca de una secuencia de ADN, que de otro modo estaría a miles de bases de distancia. El segmento circular de ADN, es abierto y usado como un puente sobre las largas porciones de ADN. Su extremo distante se marca como el punto de partida para otro salto.

Los investigadores combinaron la técnica de saltos de Collins con los marcadores de Tsui. Caminaron, saltaron y caminaron un poco más.

Cada fragmento de ADN que utilizaron para caminar o saltar, fue comparado con el ADN de una especie animal. Encontraron similitudes con las secuencias de genes de pollos, de ratones y de vacas. Esto implicó que el fragmento era importante ya que había sido "conservado" en especies diferentes, durante el curso de la evolución. Pero todavía no tenían evidencia de que esto tuviera algo que ver con el gen de la FQ.

Finalmente, John Riordan, bioquímico en el Hospital para Niños Enfermos de Toronto, encontró una similitud entre una parte pequeña del fragmento conservado y un mensaje genético presente en las CÉLULAS de la glándula sudorífera, células que los científicos sabían que estaban implicadas en la FQ. Los investigadores establecieron que un gen que contiene este pedazo de ADN, también estaba expresado en otros tejidos que son afectados específicamente por la FQ. Entonces, los laboratorios "comenzaron a secuenciar como locos", dice Tsui, "buscando alguna diferencia entre el ADN normal y el de las células de personas con FQ".

— Maya Pines

AL ACECHO DE UN GEN LETAL II: Encontrando a los acompañantes del gen defectuoso

Las parteras acostumbraban a lamer la frente de los niños que entregaban, ya que creían que un gusto anormalmente salado en la piel del recién nacido, era un mal presagio; el bebé pronto se enfermaría y probablemente moriría.

Generalmente, sus predicciones eran correctas, dado que el sudor excesivamente salado es un síntoma de fibrosis quística. Hasta hace poco, no se sabía mucho más acerca de la mortal enfermedad, aunque los médicos mantenían vivos a sus pacientes por tiempos más largos usando antibióticos.

Los detectivescos genetistas, a menudo tratan de localizar el gen para un rasgo específico, comparando el ADN de personas que tienen el rasgo con el de los parientes cercanos que no lo tienen. Eventualmente, si tienen la suerte suficiente de examinar los fragmentos correctos de ADN, centran la puntería en el gen. Entonces, pueden deducir qué proteína es codificada por el gen y cuál es el desperfecto, responsable de la enfermedad, en la proteína.

Usando este enfoque, en 1982 Lap-Chee Tsui (pronunciado "Choi"), del Hospital para Niños Enfermos de Toronto, quien ahora es becario de investigación internacional del HHMI, y su colega Manuel Buchwald, empezaron a buscar las relaciones estadísticas entre la FQ y varios marcadores genéticos (variaciones reconocibles en el ADN). Tsui examinó sangre de muchas familias cuyos niños tenían FQ y, eventualmente, su colaboración con investigadores en Copenhague y en Collaborative Research Inc., una firma de biotecnología de Massachusetts, llevó al descubrimiento de un marcador en el cromosoma 7. Mientras tanto, Raymond White, pionero en el mapeo de genes que por aquel entonces estaba en la unidad del HHMI de la Universidad Utah, y Robert Williamson del Hospital Facultad de Medicina de St. Mary, en Londres, también descubrieron marcadores cercanos en el cromosoma 7. Los hallazgos claves de los tres equipos, publicados conjuntamente en noviembre de 1985, indicaron que el gen de la FQ, que se heredaba junto con los marcadores, también estaba localizado en algún lugar en ese cromosoma.

Hasta ese punto, la búsqueda del gen de la FQ había sido como tratar de encontrar una casa en particular, sin saber en qué continente estaba. Entonces, los investigadores pudieron acotar su búsqueda a un área equivalente a la de un país determinado.

El haber encontrado los marcadores implicó que padres que ya habían tenido un niño con FQ y estaban esperando a otro niño, podían ser advertidos, con una certeza razonable, si el feto estaba destinado a desarrollar la enfermedad.

Sin embargo, todavía faltaba mucho para encontrar el gen. Los investigadores no sabían qué dirección tomar, ¿era el gen que estaba a la izquierda o a la derecha de los marcadores, o estaba en el medio? Encontrar la respuesta requeriría el ADN de un gran número de familias, en las cuales algunos miembros tuvieran la enfermedad mientras que otros no.

Siete equipos independientes de investigación, que habían estado compitiendo para encontrar el gen de la FQ, se dieron cuenta de que, individualmente, ninguno de ellos podría hacer un estudio tan grande. Decidieron aunar sus familias (211 en total), sus sondas y sus datos.

Del conocimiento aunado, Jean-Marc Lalouel de la unidad del HHMI en Utah y White encontraron que dos de los marcadores flanqueaban al gen. Entonces, la búsqueda podría enfocarse en una porción de ADN equivalente a una carretera interestatal, pero todavía lo suficientemente larga como para tener quizás entre 50 y 100 genes. Era una distancia demasiado grande para que los investigadores "caminaran" hacia el gen.

— Maya Pines

AL ACECHO DE UN GEN LETAL I: Un talentoso y joven paciente busca su propio defecto genético

En el verano de 1992, Jeff Pinard, a la edad de 20 años se embarco en la búsqueda del defecto en sus genes que lo hace padecer de fibrosis quística.

Ya sabía bastante acerca de las enfermedades genéticas y en especial de su propia enfermedad. La fibrosis quística (FQ) es un trastorno fatal que obstruye a los pulmones y a otros órganos con un moco viscoso y pegajoso que interfiere en la respiración y en la digestión. Es la enfermedad hereditaria letal más común entre niños blancos y adultos jóvenes, afecta a cerca de 30.000 estadounidenses. Hasta hace poco, la mayoría de los pacientes morían antes de alcanzar la edad de 30 años. Pero Pinard, un estudiante de microbiología en la Universidad de Michigan, estaba muy esperanzado y apenas podía contener el entusiasmo que le producía el tan sólo pensar en trabajar con los principales científicos, en la cumbre de la investigación en FQ.

Un año antes—en uno de los triunfos de los genetistas moleculares—un equipo de investigación dirigido por Francis Collins, de la unidad del HHMI en la Universidad de Michigan, y Lap-Chee Tsui y John Riordan, del Hospital para Niños Enfermos de Toronto, habían descubierto un gen errante, responsable de la FQ. Los investigadores también identificaron a la mutación específica, un pedazo que está ausente en el material genético, implicada en la mayoría de los casos de FQ.

Tanto como 1 de cada 25 estadounidenses que descienden de europeos del norte—alrededor de 10 millones de personas—lleva un gen con un defecto que causa FQ. Los bebés que heredan un gen defectuoso de ambos padres desarrollan la enfermedad.

Aunque Pinard había estado entrando y saliendo de los hospitales, con severas enfermedades y dolores terribles desde que era un niño, otras veces estaba tan repleto de vida que era difícil recordar que estaba encarando constantemente la amenaza de un estallido fatal de su enfermedad. Había estado cantando en coros desde que estaba en sexto grado. En la universidad, compartió un departamento cercano al campus, con otro estudiante. A menudo jugaba al raquetbol con sus amigos. Andaba en bicicleta y tocaba la trompeta.

Desde que tiene memoria, Pinard había estado interesado en la ciencia. Cuando ingresó en la Universidad de Michigan como un estudiante de primer año y escuchó acerca de que allí se estaba realizando investigación en FQ, preguntó si podía trabajar de voluntario en el laboratorio. Pronto resultó ser tan útil que la fundación para la fibrosis quística le dio un subsidio para trabajar medio tiempo en el laboratorio, durante su segundo año de estudiante, y tiempo completo durante el verano siguiente.

La presencia de Pinard "tuvo un efecto bastante profundo en mi laboratorio", recuerda Francis Collins, quien ahora es director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano. "Él era puro entusiasmo, buen humor e inteligencia. Muchas personas en el laboratorio nunca habían tenido contacto directo con alguien que había tenido la enfermedad. Para ellos ya no era tan fácil ver al trabajo tan sólo como un ejercicio intelectual. Estaban mucho más presionados por la urgencia del mismo".

Cada vez que Pinard tosía—a menudo en medio de una oración ñ hacía pensar en la fragilidad de su vida y en la de otros pacientes con FQ—. Durante las comidas tenía que tomar cinco píldoras de enzimas pancreáticas para poder digerir su alimento. Sufría de infecciones bacterianas severas en los pulmones varias veces por año; eran tratadas con antibióticos que podían afectar su hígado. Mientras que el 95 por ciento de los pacientes con FQ mueren de complicaciones de pulmón y de fallas cardíacas —"el corazón trabaja muy duro y tiene una entrada de aire muy pequeña", explicó Pinard— el otro 5 por ciento muere de daño hepático.

Para mantenerse saludable, tenía que ser golpeado en el pecho y en la espalda durante una hora y todos los días, en once posiciones, para sacudir y aflojar el moco que "se aloja allí como una gruesa telaraña", dijo.

El ADN de Pinard estaba entre los primeros para ser probados por el equipo de Collins. Ellos encontraron que en uno de los genes de la FQ, él tenía una mutación recientemente descubierta, llamada Delta-F508. Pero su otro gen de FQ presentaba un defecto todavía desconocido y probablemente más moderado.

Mientras estaba en la búsqueda de su mutación y de otras, ese verano trabajó entre 40 y 50 horas a la semana en el laboratorio de la universidad. Analizó cuidadosamente centenares de fragmentos de ADN. Sin embargo, antes de poder localizar cualquier mutación inusual, la enfermedad lo forzó a volver al hospital. Tuvo que retirarse de la facultad y ahora vive en su casa en Grand Rapids, donde tiene un trabajo como consultor de computación, para una compañía de servicios públicos.

Pero la búsqueda para mutaciones nuevas continúa. Actualmente, unos 85 grupos de científicos en más de 20 países diferentes, colaboran a través de un consorcio organizado por Lap-Chee Tsui en Toronto. ( http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr ) Ellos han identificado más de 650 mutaciones de FQ, pero la mayoría afecta sólo a un número muy pequeño de pacientes.

Los científicos entienden la necesidad de la rapidez en obtener más información acerca del gen, para desarrollar tratamientos efectivos. Como dice Collins, "espero fervientemente que encontraremos una curación en el tiempo necesario para ayudar a alguien como Jeff".

— Maya Pines