Un equipo del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) liderado por Angel Rodríguez Nebreda ha identificado una función dual (como regulador) de la proteína p38 MAPK en el cáncer de colon.
El trabajo demuestra, por un lado, que p38 es importante para mantener en buen estado la barrera epitelial que protege al intestino frente a agentes tóxicos, lo que contribuye a que se formen menos tumores. Por otro lado y curiosamente, cuando ya se ha formado un tumor, p38 es necesaria para la supervivencia y proliferación de las células tumorales de colon facilitando el desarrollo del tumor.
El estudio se publicó ayer en Cancer Cell, una de las revistas de mayor impacto en investigación del cáncer. La proteína p38 es un miembro de la familia MAPK -moléculas que trasmiten señales del exterior hacia el interior para adecuar la respuesta celular según las necesidades de cada momento-, que se expresa en todas las células del cuerpo y desempeña funciones muy diversas dependiendo del contexto y del tejido.
La investigación describe por primera vez con estudios in vivo el papel esencial de p38 en la progresión tumoral. Además, los científicos demuestran que tratando a los ratones con un inhibidor de p38 que se ha usado en ensayos clínicos, el tumor se reduce considerablemente.
“Los inhibidores de p38 pueden tener una utilidad pero muy probablemente, y eso forma parte de la medicina del futuro, sea en combinación con otros fármacos. Intentamos averiguar con qué habría que combinar los inhibidores de p38 para que ese tumor de colon que ahora es más pequeño, finalmente desaparezca”, explica el científico zamorano Angel R. Nebreda, jefe del Laboratorio de Señalización y Ciclo Celular en el IRB, catedrático de Investigación Oncológica de la Fundación BBVA y profesor de investigación ICREA, en la nota de prensa del IRB.
Papel dual
El papel de p38 en el cáncer no es blanco o negro. En el mismo estudio, Jalaj Gupta, investigador de origen indio recién doctorado en el laboratorio de Nebreda y primer autor del trabajo, demuestra que la misma proteína en un escenario pre-tumoral, favorecido por la inflamación de colon o colitis, impide la formación de tumores.
Está bien establecido que los pacientes con inflamación crónica del intestino, como la enfermedad de Crohn, desarrollan tumores de colon en una proporción mucho más alta que la población normal. Los modelos de ratón utilizados por el equipo de Nebreda reproducen este escenario de inflamación para entender la relación entre inflamación y cáncer.
“Puesto que p38 regula la inflamación y también funciona como supresor tumoral en algunos modelos de ratón, el objetivo de nuestro trabajo era saber cómo estas dos funciones se integran durante el inicio del tumor de colon asociado a la inflamación”, dice Gupta.
Protección del epitelio
Un importante hallazgo del presente estudio está relacionado con la función que desempeña p38 manteniendo intacta la estructura de la barrera epitelial, que protege al intestino frente a agentes tóxicos o patógenos.
Los ratones a los que se había eliminado genéticamente p38 de las células epiteliales que forman la barrera intestinal, y se les aplicaba un protocolo cancerígeno que causa mutaciones e inflamación, desarrollaron el doble de tumores que aquellos ratones que, tratados con el mismo protocolo cancerígeno, tenían p38.
Esta función de supresión tumoral de p38, que impide el establecimiento de un tumor, también está descrita para cáncer de hígado y pulmón. “Nuestro trabajo pone de manifiesto la complejidad de las funciones de p38, tanto en cáncer como en el normal mantenimiento de los tejidos, ilustrando por qué un inhibidor de esta molécula puede tener efectos secundarios indeseados. Por ello hay que estudiar muy bien para qué pacientes y en qué contextos podrían aplicarse estos inhibidores”, explica Gupta.
En colaboración con el equipo de Manuel Hidalgo en el CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), el grupo de Nebreda está ahora estudiando ratones a los que se han implantado tumores de colon procedentes de varios pacientes. Los resultados preliminares confirman la importancia de p38 para el crecimiento de los tumores humanos. Los investigadores tienen también experimentos en marcha para investigar las funciones de p38 en la progresión de los tumores de mama y pulmón.
El trabajo, en el que ha participado también el grupo de Vassilis Gorgoulis de la Universidad de Atenas, se inició hace seis años dentro del proyecto europeo InflaCare sobre la relación entre inflamación y cáncer, y se ha finalizado con fondos del ministerio de Economía y Competitividad, y de un proyecto ERC Advanced Grant que el Consejo Europeo de Investigación otorgó a Nebreda en 2012. Los próximos estudios se ejecutarán dentro de este último proyecto que finalizará en 2017.
La capacidad competitiva del grupo de Angel R. Nebreda en el IRB se potencia con los fondos estructurales que la Fundación BBVA aporta a su laboratorio desde que en 2011 lo designara catedrático de Investigación Oncológica FBBVA.
Referencia bibliográfica:
Jalaj Gupta, Ivan del Barco Barrantes, Ana Igea, Stratigoula Sakellariou, Ioannis S. Pateras, Vassilis G. Gorgoulis and Angel R. Nebreda. Dual function of p38alpha MAPK in colon cancer: suppression of colitis-associated tumor initiation but requirement for cancer cell survival. Cancer Cell (2014). DOI: 10.1016/j.ccr.2014.02.019.
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