Encontradas dos nuevas estrategias para curar la psoriasis

Estudian la función de los genes y las mutaciones relacionadas con la leucemia

Descubren una relación entre la Enfermedad de Crohn y un virus intestinal

Todos los niños con la Enfermedad de Crohn que fueron examinados en una investigación reciente tenían un virus relativamente común (un enterovirus) en sus intestinos. 

Se hallaron cantidades significativas de enterovirus en los intestinos de todos los niños con esta enfermedad crónica inflamatoria de los intestinos, mientras que los niños del grupo de control no tenían, o solo en cantidades mínimas, enterovirus en sus intestinos. Este vínculo entre la Enfermedad de Crohn y los enterovirus no se había advertido previamente. 

Lo descubierto en la nueva investigación necesita ser confirmado en estudios más extensos, pero ya es de por sí importante, teniendo en cuenta que esa conexión se desconocía. 

El hallazgo abre el camino hacia un mejor conocimiento de las causas posibles de esta enfermedad. 

El descubrimiento lo ha hecho el equipo de Alkwin Wanders, de la Universidad de Uppsala en Suecia y del Hospital Universitario de Uppsala. El equipo lo integran expertos de diversas especialidades, como por ejemplo virología, pediatría, genética, biología celular y biología molecular, e incluye entre sus miembros a Niklas Nyström, Gun Frisk, Oskar Skog, Mats Nilsson, y Ulf Gyllensten, de las dos instituciones citadas, así como Jonas Fuxe, Tove Berg y Yigael Finkel del Instituto Karolinska en Estocolmo, Suecia. 

En Suecia, varios miles de adultos viven con la Enfermedad de Crohn, y cada año cerca de cien niños y adolescentes desarrollan esta dolencia. Las cifras en el resto del mundo son más o menos proporcionales. 

La enfermedad afecta a varias partes del sistema gastrointestinal, y causa síntomas tales como dolores de estómago, diarrea y pérdida de peso. En casos severos, a todos esos efectos se les suman problemas como fístulas o estenosis en los intestinos. 

Las causas exactas de la Enfermedad de Crohn son desconocidas. Se han encontrado mutaciones en más de 140 genes en conexión con esta enfermedad, pero esos vínculos genéticos no son una explicación suficiente. 

Muchos de estos genes ejercen funciones clave en la defensa inmunitaria, lo que ha dado pie a teorías acerca de que la enfermedad podría ser causada por una reacción excesiva y equivocada del sistema inmunitario. En ese caso, la enfermedad sería una consecuencia de la interacción entre la herencia genética y el ambiente.  

Una investigación reciente ha mostrado que algunos de los genes que están fuertemente ligados a esta enfermedad son importantes para la defensa inmunitaria contra un cierto tipo de virus que tienen su material genético en forma de ARN, los llamados virus de ARN.

Fuente: NCYT

El ARN quimérico

Secuenciar el genoma humano fue solo un primer paso. Sigue pendiente un problema de los que hacen historia: decodificar el genoma, entender cómo en una única molécula estáempaquetada la información para construir un ser humano. Y lo que queda no son meros cabos sueltos.

Sigue pendiente todavía entender cómo en una única molécula está empaquetada la información para construir un ser humano

Un grupo de bioinformáticos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, en colaboración con científicos del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, acaban de publicar varios resultados que muestran que podría haber una forma de codificar la información en el genoma aún inexplorada.

Se trata del ARN quimérico, construido no a partir de un gen, sino de fragmentos de varios genes. “Cada vez más datos, algunos muy recientes, nos indican que la codificación de información en el genoma es más compleja de lo que creíamos, y que también pueden producirse RNAs que combinen la información de dos genes distintos”, explica Alfonso Valencia, director del Programa de Biología Estructural y Biocomputación del CNIO.

“Los hemos llamado ARN quiméricos rememorando los seres mitológicos integrados por partes de dos animales distintos”, detalla. “Aunque nosotros ya habíamos demostrado en 2006 la prevalencia de este fenómeno, el trabajo actual va en la dirección de confirmar su importancia biológica”, añade Roderic Guigó, coordinador del programa Bioinformática y Genómica del CRG.

El ADN contiene los genes, que son traducidos a proteínas. El ARN actúa como molécula intermediaria y representa un paso indispensable en el proceso: para traducir un gen en una proteína, primero hay que construir el ARN correspondiente.

La visión clásica de cómo está almacenada la información en el genoma dice que la correspondencia es uno-uno, es decir: un gen, un ARN, una proteína. Eso era lo que se esperaba cuando se secuenció el genoma, a principios de la pasada década. Pero enseguida apareció un problema: el genoma humano contiene unos 20.000 genes, mientras que la variedad de proteínas en el cuerpo humano es muy superior.

Hoy se sabe que un único gen puede dar lugar a varias proteínas, algo equivalente a que una palabra tenga significados distintos aunque se escriba igual. Pero sigue sin estar claro si el fenómeno es muy frecuente -si todos los genes pueden dar lugar a muchas proteínas- o es más bien una rareza.

De hecho, el grupo de Valencia también ha hecho avances al respecto. En un trabajo publicado en abril en la revista Molecular Evolution Biology demostraron que la traducción de un único gen en varias proteínas, aunque ocurre, es poco habitual.

¿Cuántas proteínas quiméricas hay?

Los bioinformáticos del CNIO y del CRG han rebuscado a fondo en las bases de datos de genes y finalmente han descubierto que hay mucho más ARN quimérico de lo que se creía. También han detectado casos de traducción a proteínas en lo que parece ser un proceso normal en tejidos sanos, no sólo tumorales.

En concreto, los investigadores del CNIO han identificado 175 ARN transcritos quiméricos presentes en 16 tejidos humanos y 12 proteínas quiméricas nuevas.

Este nuevo hallazgo plantea muchas preguntas: ¿Qué peso tiene realmente este proceso en relación a toda la información en el genoma? ¿Hace encajar por fin el número de genes y el de proteínas? ¿Cuántas proteínas quiméricas hay en total? ¿Tienen una función que las caracterice? ¿Por qué existen?

“Acabamos de abrir una vía y esperamos que ahora la sigan muchos grupos”, sostiene Valencia. “En mi opinión, lo más importante de estos trabajos es que demuestran que aún nos queda mucho para aprender a interpretar completamente lo que está escrito en el genoma”.

El ARN quimérico

Contribuye a que haya más proteínas distintas que genes. Vendría a ser como si el sistema que lee y traduce los genes pudiera obtener, de dos de ellos, tres o más significados. Así, por ejemplo, “silla” y “verano” serían traducciones directas, pero además estarían “lla-ve”; “lla-no”; “si-no”...

La existencia del ARN quimérico se conocía ya, y también se sabía que algunos ARN quiméricos son traducidos a proteínas -otros, como ocurre con el ARN normal, no quimérico, se quedan en la fase de ARN-. Pero las proteínas quiméricas se consideraban más bien una rareza propia de procesos patológicos, por ejemplo, el desarrollo de tumores.

Referencia bibliográfica:

Milana Frenkel-Morgenstern, Vincent Lacroix, Iakes Ezkurdia, Yishai Levin, Alexandra Gabashvili, Jaime Prilusky, Angela del Pozo, Michael Tress, Rory Johnson, Roderic Guigo y Alfonso Valencia. “Chimeras taking shape: Potential functions of proteins encoded by chimeric RNA transcripts”. Genome Research, doi:10.1101/gr.130062.111

Hepatitis C, más cerca de una vacuna

La mayor parte de las vacunas que se están ensayando en la actualidad frente al virus de la Hepatitis C contienen formas recombinantes de las proteínas de la envoltura del virus, E1 y E2. Un grupo de investigación de la Facultad de Químicas de la Universidad Complutense, dedicado al estudio de la relación estructura-función de proteínas virales, ha conseguido purificar y caracterizar el dominio extracelular de la glicoproteína E2 y una proteína en la que se combinan las regiones extracelulares de las proteínas E1 y E2, utilizando células de insecto que han sido infectadas por un virus que contiene el gen que codifica ambas proteinas. Estas proteínas serán utilizadas en estudios moleculares y celulares que contribuyan no sólo al conocimiento del mecanismo por el que el HCV inicia la infección, sino también a la mejora en el desarrollo de futuras vacunas.

El pasado mes de abril de 2009 se anunció el primer ensayo clínico de una posible vacuna contra el virus de la Hepatitis C (HCV), basada en la utilización de un gen del virus que se introduce en células del músculo. Este gen codifica una proteína que se expresa en estas células provocando la activación de células T que elaboran una respuesta específica contra el HCV, y observándose efectos antivirales en pacientes con hepatitis C. Este ensayo está en sus primeros pasos por lo que aún no podemos hablar de la existencia de una vacuna efectiva contra este virus.

¿Qué es lo que hace que el HCV se comporte de forma tan diferente a otros virus que generan hepatitis como los virus de la Hepatitis A y B, para los que ya existe una vacuna eficaz contra estas enfermedades? El virus de la Hepatitis C infecta, aproximadamente, al 3% de la población mundial. En Egipto, por ejemplo, el 25% de la población está infectada por HCV. Su vía de transmisión es, principalmente, a través del contacto con sangre infectada, es decir, por transfusiones de sangre contaminada, transplante de órganos, o el uso de jeringas contaminadas por la administración de drogas. Se han conocido algunos casos de transmisión sexual o un paso directo de madre a hijo. Los síntomas que conlleva la infección por HCV son leves, sin embargo, este virus resulta ser la principal causa de hepatitis crónica que deriva posteriormente en cirrosis de hígado o en un carcinoma hepatocelular. Los actuales tratamientos para paliar o eliminar la infección incluyen el uso de dos sustancias combinadas: por un lado una proteína que estimula al sistema inmunitario (Interferón-, unida a un alcohol, el polietilenglicol, y por otro lado la ribavirina, una base nitrogenada que inhibe la propagación de los virus.  Sin embargo, la respuesta frente al virus obtenida en pacientes tratados de esta forma sólo se acerca al 5% existiendo, además,  efectos secundarios graves. La obtención de una futura vacuna contra el HCV pasa por un conocimiento exhaustivo de la estructura del virus y de su ciclo viral e infectivo, así como de los mecanismos moleculares mediante los cuales el virus entra en los hepatocitos, las células diana del HCV.

La partícula viral del HCV está constituida por una envuelta lipídica en la que están insertadas dos proteínas estructurales, denominadas E1 y E2, que parecen ser las responsables de la unión y entrada del virus en la célula. En el interior de esta envuelta y dentro de una nucleocápsida, se encuentra la molécula que contiene la información genética del virus, el ácido ribonucléico (ARN) junto con otras proteínas no estructurales. Lo que ha hecho difícil hasta el momento la obtención de una vacuna eficaz es la gran variabilidad de la secuencia de aminoácidos de las proteínas E1 y E2 y la imposibilidad de cultivar el virus en el laboratorio. Esto ha impedido la obtención de datos acerca de cómo infecta y cómo entra el virus en las células. Recientemente, se han desarrollado dos técnicas que han permitido profundizar en estos dos aspectos: una de ellas es la construcción de unas partículas retrovirales en cuya envuelta están presentes las proteínas E1 y E2 (pseudopartículas de HCV) y la segunda ha sido el aislamiento de un clon de HCV que es capaz de replicarse y producir partículas infecciosas en un cultivo celular.

El grupo de Proteínas Virales dirigido por el Dr. Francisco Gavilanes, en el Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular I de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Complutense de Madrid, se dedica desde hace tiempo al estudio de la relación estructura-función de las proteínas E1 y E2 de la envuelta del virus de la Hepatitis C (HCV), principales candidatos para la elaboración de una vacuna contra este virus. La labor investigadora de este  grupo consiste en la clonación, expresión y purificación de las proteínas E1 y E2 de HCV y el estudio de su función.

Dicho trabajo ha contribuido a la obtención de importantes avances en cuanto al conocimiento de procesos fundamentales para el virus como su unión a células hepáticas y su posterior entrada, proceso que necesita previamente de la fusión de las membranas viral y de la célula hospedadora.

Se ha conseguido obtener una proteína recombinante consistente en la parte extracelular (ectodominio) de la proteína E2 en forma soluble, con su estructura correctamente plegada y en las cantidades necesarias para llevar a cabo un estudio estructural y funcional de la misma (Rodríguez-Rodríguez, M. et al., 2009). El sistema de expresión empleado ha sido el de Baculovirus-células de insecto, de tal forma que la proteína es secretada al medio extracelular y purificada posteriormente mediante una cromatografía de afinidad. Esta proteína es capaz de fusionar sistemas modelo de membrana formados por fosfolípidos, así como de unirse y entrar en una línea celular procedente de una tumor hepático. Recientemente, se ha conseguido obtener una proteína quimérica en la que se expresan de manera conjunta los dos dominios extracelulares de E1 y E2 (E1E2). De esta manera trataremos de elucidar qué proteína en concreto, E1 o E2, es la responsable de las propiedades de fusión entre las membranas viral y celular y de la entrada del virus en las células, aportando así datos complementarios a los existentes en la bibliografía que nos permitan conocer más acerca de los mecanismos moleculares que tienen lugar en la infección por el HCV, con el fin último de desarrollar una vacuna contra el virus así como de localizar nuevas dianas terapéuticas para el diseño de fármacos antivirales.

Y como una imagen es mejor que mil palabras, existe una preciosa animación elaborada por investigadores del Institut de Biologie et Chimie de Protéines (IBCP) a la que es posible acceder mediante el siguiente enlace:http://www.in.com/videos/watchvideo-hcv-life-cycle-part-1-2-4567477.html.