La esclerosis lateral amiotrófica, una dolencia degenerativa neuromuscular, conocida también como enfermedad de Lou Gehrig, y que está relacionada con la enfermedad neuronal motora que padece el famoso físico Stephen Hawking, es una afección neurodegenerativa que destruye las neuronas encargadas de controlar los movimientos de los músculos. No hay todavía una cura para la esclerosis lateral amiotrófica, que mata a la mayoría de pacientes de tres a cinco años después de que aparezcan los primeros síntomas, y se trata de una enfermedad más común de lo que podría parecer: Sólo en Estados Unidos unos 5.600 nuevos casos se diagnostican cada año.
Un equipo de neurocientíficos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Cambridge, Estados Unidos, ha encontrado nuevos indicios de que un fallo al reparar ADN dañado subyace en el origen de la esclerosis lateral amiotrófica, y quizá también en el de otras dolencias neurodegenerativas como por ejemplo el Mal de Alzheimer.
Lo descubierto en el nuevo estudio implica que los fármacos que refuerzan la capacidad de reparar ADN en las neuronas podrían ayudar a los pacientes de esclerosis lateral amiotrófica, tal como argumenta Li-Huei Tsai, directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, adscrito al MIT, y coautora del estudio en el que se ha hecho este prometedor hallazgo.
Las neuronas figuran entre las células del cuerpo humano que más tiempo viven. Mientras que otras células son reemplazadas a menudo, por regla general muchas de nuestras neuronas se conservan a lo largo de toda nuestra vida. En consecuencia, las neuronas pueden acumular muchos daños en el ADN y debido a ello son especialmente vulnerables a los problemas derivados de tales daños, sobre todo si las reparaciones del ADN no se efectúan correctamente por algún motivo.
A la izquierda, una neurona muestra un grado normal de reparación de ADN, indicada por una fluorescencia verde. A la derecha, una neurona con una forma mutada de la proteína FUS, hallada en pacientes de esclerosis lateral amiotrófica, muestra un grado muy bajo de reparación del ADN. (Imágenes: Wen-Yuan Wang y Ling Pan)
Nuestro genoma está sufriendo daños de manera constante, y las rupturas en las hebras del ADN son cotidianas. Afortunadamente, esto no es un problema serio porque tenemos en nuestro interior la maquinaria necesaria para repararlas. Pero si esta maquinaria de reparación no funciona del todo bien, las neuronas acaban siendo las células más perjudicadas.
La HDAC1 es una enzima que regula los genes al modificar la cromatina, la cual consiste en ADN enrollado alrededor de un núcleo central de proteínas llamadas histonas. La actividad normal de la HDAC1 hace que el ADN se enrolle más prietamente alrededor de las histonas, impidiendo la expresión génica. Sin embargo, las células, incluyendo a las neuronas, también explotan la capacidad de la HDAC1 para tensar la cromatina a fin de estabilizar las puntas de cadenas de ADN roto y promover su reparación.
La HDAC1 trabaja cooperativamente con una enzima llamada sirtuína 1 (SIRT1) para reparar el ADN e impedir la acumulación de daños que podría ser un detonante de la neurodegeneración.
Cuando una neurona sufre rupturas de doble hebra, la SIRT1 migra en pocos segundos a los sitios dañados, donde recluta con suma rapidez a la HDAC1 y a otros factores de reparación. La SIRT1 también estimula la actividad enzimática de la HDAC1, ayudando a que las puntas rotas del ADN vuelvan a sellarse.
La SIRT1 ha ganado notoriedad recientemente como la proteína que promueve la longevidad y brinda protección contra enfermedades entre las que se incluyen la diabetes y el Mal de Alzheimer. El grupo de Tsai cree que el papel de esta proteína en la reparación del ADN contribuye significativamente a esos efectos beneficiosos.
En un intento para identificar más sustancias que trabajan junto a la HDAC1 en la reparación del ADN, Tsai y sus colegas centraron su atención en una proteína llamada FUS (por las siglas del inglés Fused In Sarcoma). El gen FUS correspondiente está en una de las posiciones más comunes para mutaciones que causan las formas hereditarias de la esclerosis lateral amiotrófica.
El equipo de Tsai, Wen-Yuan Wang y Ling Pan encontró que la FUS aparece rápidamente en escena cuando se daña el ADN, lo que sugiere que la FUS es quien orquesta la respuesta reparadora. Una de sus funciones es reclutar a la HDAC1 para que actúe en el sitio donde el ADN ha sido dañado. Sin ella, la HDAC1 no aparece y la reparación necesaria no se lleva a término. Tsai cree que la FUS también podría estar involucrada en la detección rápida de daños en el ADN.
Se han encontrado al menos 50 mutaciones en el gen FUS que causan esclerosis lateral amiotrófica. La mayoría de estas mutaciones tiene lugar en dos secciones de la proteína FUS. El equipo del MIT realizó un mapa de las interacciones entre FUS y HDAC1, y encontró que esas dos secciones de FUS se enlazan a HDAC1.
Los hallazgos hechos en esta investigación sugieren que los fármacos que promueven la reparación del ADN, incluyendo activadores de HDAC1 y SIRT1, podrían ayudar a combatir los efectos de la esclerosis lateral amiotrófica. Un prometedor grupo de activadores de SIRT1 está ya en una fase muy avanzada de diseño, y se ha comenzado a ponerlos a prueba en ensayos clínicos con miras a su posible uso futuro en el tratamiento de la diabetes.
Fuente: NCYT
